Veroudering kan leiden tot de achteruitgang van het aanpassingsvermogen van cellen en het verlies van een optimale eiwitfunctie. Veel leeftijdsgebonden ziekten, waaronder de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson, worden veroorzaakt door eiwitaggregatie, wat het gevolg is van eiwitvouwfouten. Het mechanisme van veroudering dat leidt tot eiwitaggregatie is echter nog steeds voor een groot deel een zwarte doos. In een nieuwe studie die onlangs in het tijdschrift Nature is gepubliceerd, schrijven onderzoekers van Stanford University het probleem toe aan het feit dat het mechanisme voor het produceren van nieuwe eiwitten wordt aangetast door de leeftijd.
De studie werd gepubliceerd in het tijdschrift Nature (laatste beïnvloedende factor: 49.962) op 19 januari 2022
Om dit probleem op te lossen, richtten onderzoekers van het laboratorium van Judith Frydman, voorzitter van Donald Kennedy van de Academy of Humanities aan de Stanford University, zich op hoe leeftijd de functie van ribosomen beïnvloedt. Ribosomen zijn cellulaire machines die verantwoordelijk zijn voor het omzetten van boodschapper-RNA in eiwitten. Ze gebruikten twee erkende modellen van menselijke veroudering, gist en nematoden. Door experimentele en computationele gegevens te combineren, ontdekten ze dat de functie van ribosomen met de leeftijd afnam. Met de toename van de leeftijd neemt de belasting van defecte eiwitten toe, waardoor het kwaliteitscontrolefoutbeschermingsmechanisme dat eiwitaggregatie zou voorkomen, ineffectief is.
"We weten al dat eiwitaggregatie met de leeftijd een probleem is dat bij veel ziekten hoort." "Een diepgaande studie van de basisbiologie van deze ziekten en de mechanismen die ertoe leiden, kan ons helpen betere beslissingen te nemen over welke behandelingen effectief kunnen zijn voordat ze worden getest," zei Kevin Stein, de eerste auteur van het artikel en een voormalige postdoctorale geleerde bij het Frydman-laboratorium
Fragiele periode
Wanneer correct gevouwen, voeren eiwitten hun functies uit en blijven ze oplosbaar in de cellulaire omgeving. Daarentegen functioneren verkeerd gevouwen eiwitten niet goed en hebben ze de neiging zich aan elkaar en andere eiwitten te hechten, waardoor cellulaire processen worden geblokkeerd en toxische aggregaten worden geproduceerd. Eiwitaggregatie is duidelijk geassocieerd met een verscheidenheid aan verouderingsgerelateerde ziekten, waaronder de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson, frontotemporale dementie, de ziekte van Huntington en als (amyotrofische laterale sclerose)
Om de continue productie van verkeerd gevouwen eiwitten te voorkomen, hebben cellen een speciaal "kwaliteitscontrole" -mechanisme om verkeerd gevouwen eiwitten te fixeren of af te breken. Eerdere studies hebben aangetoond dat defecten in deze processen kunnen leiden tot polymerisatie. Deze studie is de eerste die aantoont dat vouwdefecten bij veroudering vroeg in de eiwitreis beginnen, toen het werd gemaakt door ribosomen. Omdat ribosomen constant grote hoeveelheden eiwitten produceren, kunnen deze defecten leiden tot daaropvolgende sneeuwbalachtige progressie van disfunctie.
"Een van de meest kwetsbare en kritieke perioden van het eiwitleven - het is het meest vatbaar voor verkeerd vouwen - is wanneer het wordt gemaakt," zei Frydman, een professor in de biologie en genetica
Ten eerste gebruikten de onderzoekers een techniek genaamd ribosoomprofilering, waarmee ze nauwkeurig kunnen zien hoe ribosomen tijdens de translatie op boodschapper-RNA bewegen. De onderzoekers verzamelden gegevens over alle genen vertaald in jonge en oude Caenorhabditis elegans en gist. Ze merkten op dat ribosomen in oudere cellen periodiek langzamer bewegen en meer kans hebben om te stagneren en met elkaar te botsen. Zoals verwacht, ontdekten de onderzoekers dat de afname van de juiste ribosoomprestaties consistent was met de toename van verouderingsafhankelijke aggregatie van verkeerd gevouwen eiwitten. Een belangrijk inzicht is dat de toename van stagnatie en misvouwen de kwaliteitscontrole faalverzekering van celreiniging en -verwijdering overweldigt.
"Er zijn twee situaties waarin veroudering leidt tot verhoogde stagnatie en verhoogde ribosoombotsingen, maar de cel verliest zijn vangnet," legde Stein uit.
In de vervolgexperimenten van online wormen ontdekten onderzoekers dat zelfs als het totale aandeel nieuw vervaardigde eiwitten met translatieveranderingen tijdens veroudering erg laag is (~ 10%), dit kleine effect nog steeds voldoende is om het kwaliteitscontrolesysteem te overbelasten en grote polymerisatie te veroorzaken, die veel verschillende cellulaire componenten of processen kan vernietigen.
"Elke cel produceert meestal miljoenen van deze nieuw vertaalde eiwitten," zei Frydman. "Daarom zullen met de leeftijd kleine veranderingen in vouwefficiëntie escaleren in een vicieuze cirkel, waarin translatiedefecten leiden tot overbelasting van het systeem, wat resulteert in de toename van eiwitaggregaten met de leeftijd, die zelf giftig zijn."
Om het nog erger te maken, door verdere experimenten met gist en Caenorhabditis elegans, tonen de onderzoekers aan dat deze problemen van invloed zijn op de eiwitten die door cellen worden gebruikt om te helpen bij het vertalen en corrigeren van verkeerd vouwproblemen.
Miljoenen vragen
Hoewel deze studie voor het eerst enkele interessante inzichten onthult in het mechanisme van veroudering, roept het in de toekomst veel vragen op. Misschien wel de meest urgente: waarom beïnvloedt veroudering ribosomen? Bovendien, wat kan er worden gedaan?
Gezien de overeenkomsten tussen veroudering in gist, Caenorhabditis elegans en andere organismen, zijn de onderzoekers optimistisch dat hun bevindingen ook zullen worden vertaald in menselijke toepassingen. Een richting van toekomstig werk is om de inzichten van deze studie toe te passen op de ontwikkeling van mogelijke behandelingen voor leeftijdsgebonden ziekten geassocieerd met eiwitaggregatie. Interessant is dat deze studie aantoont dat mutatieanalyse van verlengd leven de ribosomale functie van ouder wordende gist kan "herstellen".
"Dit is nog maar het begin van een zeer fascinerende toekomst," zei FabI á n Morales Polanco, co-auteur van de studie en een postdoctoraal geleerde in het Frydman-laboratorium. "We scheppen een precedent voor nieuwe dingen, en dan zullen er miljoenen problemen zijn - en mogelijk honderden papieren."
