Neuro-inflammatoire ziekten, waaronder de ziekte van Alzheimer en traumatisch hersenletsel, worden geassocieerd met de afzetting van taaie eiwitten genaamd fibrine, die zijn afgeleid van de stollingsfactor fibrinogeen. Deze reticulaire fibrineafzettingen komen voor buiten de cerebrale bloedvaten, wat leidt tot de dood van sommige cellen van het centrale zenuwstelsel (neuronen) en uiteindelijk geheugenstoornissen.
Nu heeft een team van de morsani School of Medicine aan de University of South Florida Health Center (USF Health) voor het eerst gemeld dat oplosbaar fibrinogeen direct verbinding kan maken met neuronen en een destructieve ontstekingsreactie kan veroorzaken voordat het wordt omgezet in onoplosbare fibrinemoleculen. De onderzoekers ontdekten verder dat fibrinogeen specifiek bindt aan twee fibrinogeenreceptoren op het oppervlak van neuronen: cellulair prioneiwit (PrPC) en intracellulair adhesiemolecuul-1 (ICAM-1).
Hun preklinische studie, getiteld "prionen en prionachtige mechanismen in ziekte en biologische functie", werd gepubliceerd in het speciale nummer van biomoleculen.
De studie werd gepubliceerd in het speciale nummer van biomoleculen (laatste beïnvloedingsfactor: 4.879) op 18 september 2021
Deze bevinding heeft implicaties voor het identificeren van gerichte therapieën die neurodegeneratie bij de ziekte van Alzheimer, traumatisch hersenletsel of andere chronische neuro-inflammatoire ziekten geassocieerd met abnormale vasculaire permeabiliteit (lekkage) in de hersenen kunnen helpen voorkomen of voorkomen.
"Fibrinogeen is een van de verwaarloosde boosdoeners in het proces van neurodegeneratie en geheugenverlies," zei hoofdonderzoeker Dr. David lominadze, een professor in chirurgie, moleculaire farmacologie en fysiologie bij USF health. "Ons onderzoek toont aan dat fibrinogeen niet alleen een marker van ontsteking (biologische index) is, maar ook een mogelijke oorzaak van hersenontsteking."
Dr David lominadze
Fibrinogeen is een eiwit dat van nature in de lever wordt geproduceerd en via het bloed wordt overgedragen op andere organen en weefsels. Fibrinogeen bevindt zich buiten het bloedvat en wordt door trombine omgezet in fibrine tijdens de vorming van bloedstolsel, dat een sleutelrol speelt bij wondgenezing.
Het laboratorium van Dr lominadze richt zich op het begrijpen hoe moleculaire veranderingen die de bloedcirculatie van de kleinste bloedvaten van het lichaam beïnvloeden, inclusief microvasculaire veranderingen veroorzaakt door ontsteking, het cognitieve vermogen aantasten, vooral het kortetermijngeheugen.
Studies door Dr lominadze en anderen hebben aangetoond dat ontstekingsziekten geassocieerd zijn met verhoogde fibrinogeenconcentraties in het bloed, verhoogde productie van potentieel schadelijke vrije radicalen, neuronale celactivatie en microvasculaire permeabiliteit. In een eerdere studie met behulp van een muismodel om mild tot matig traumatisch hersenletsel te behandelen, meldde het team van Dr lominadze dat fibrinogeen astrocyten ophoopte en activeerde in de ruimte tussen microvessels en astrocyten, een ander type hersencel dat bloedvaten en neuronen verbindt, na het passeren van de bloedvatwand. Deze activering valt samen met verhoogde neurodegeneratie en verminderd kortetermijngeheugen.
Dr. David lominadze (zittend) en Dr. Nurul sulimai (links), een postdoctoraal onderzoeker, en Jason brown, een senior biowetenschapper
In deze nieuwste studie hebben USF-gezondheidsonderzoekers getest of fibrinogeen rechtstreeks verbinding kan maken met neuronen naast interactie met astrocyten - die essentieel zijn voor het overbrengen van informatie en het coördineren van alle noodzakelijke levensfuncties in het hele menselijk lichaam.
Ze behandelden hersenneuronen van gezonde muizen gekweekt in petrischalen met fibrinogeen. Fibrinogeen verhoogt de dood van deze neuronen, die niet wordt beïnvloed door de aan- of afwezigheid van trombineremmers die de omzetting van fibrinogeen in fibrine voorkomen. Deze bevinding suggereert dat oplosbaar fibrinogeen en fibrine in latere stadia vergelijkbare toxische effecten hebben op neuronen.
Bovendien kan het blokkeren van de functie van PrPc- en ICAM-1-fibrinogeenreceptoren op het oppervlak van neuronen (waardoor in feite de nauwe binding van fibrinogeen aan deze receptoren wordt voorkomen) de ontstekingsreactie verminderen die leidt tot neurodegeneratie.
"Studies hebben aangetoond dat de interactie tussen fibrinogeen en neuronen leidt tot verhoogde expressie van pro-inflammatoir cytokine interleukine-6 (IL-6), verhoogde oxidatieve schade en neuronale dood, deels vanwege de directe associatie (contact) met neuronale PrPc en ICAM-1," schreven de auteurs van de studie.
De interactie van plasmafibrinogeen met zijn receptoren, cellulaire prioneiwitten (hierboven) en intercellulaire adhesiemoleculen (hieronder) op het oppervlak van neuronen wordt aangetoond door rode stippen met behulp van een methode die proximity junction assay wordt genoemd. De aanwezigheid van rode stippen duidt op de interactie tussen het doeleiwit en zijn receptor. De neuronale kernen zijn in blauw weergegeven.
Er is meer onderzoek nodig. Maar over het algemeen suggereert het onderzoek van USF Health dat kortetermijngeheugenproblemen veroorzaakt door neurodegeneratieve ziekten veroorzaakt door onderliggende ontsteking kunnen worden verlicht door verschillende interventies, zei Dr. lominadze. Deze maatregelen omvatten "het remmen van algemene ontsteking, het verminderen van de concentratie van fibrinogeen in het bloed door de synthese van fibrinogeen te verminderen en het voorkomen van de binding van fibrinogeen aan zijn neuronale receptoren," zei hij.
De USF-gezondheidsstudie werd gefinancierd door het nationale hart-, long- en bloedinstituut, onderdeel van de National Institutes of Health (NIH).
